发布时间:2020/11/26作者:admin

Chem Sci:含硫化合物有望阻止新冠病毒进入宿主细胞

细胞膜对病毒来说是不可渗透的。为了进入并感染细胞,病毒使用一系列策略来利用细胞膜的细胞特性和生化特性。正如几年前证实的那样,人类免疫缺陷病毒(HIV)使用的一种细胞进入机制是硫醇介导的对类似于醇类的有机分子(氧原子被硫原子取代)的摄取。鉴于化学反应和化学键在起作用时具有稳健性,目前还没有有效的抑制剂。

在一项新的研究中,来自瑞士日内瓦大学的研究人员鉴定出比目前最常用的一种抑制剂有效5000倍的抑制剂。初步测试表明它们能够阻断表达SARS-CoV-2蛋白的病毒进入宿主细胞。这些结果为探究新型抗病毒药物铺平了道路。相关研究结果近期发表在Chemical Science期刊上,论文标题为“Inhibitors of thiol-mediated uptake”。


自2011年以来,日内瓦大学有机化学系Stefan Matile教授的实验室一直在研究硫醇与其他含有硫化物的结构的反应方式。Matile教授开始说道,“它们是非常特殊的化学物,这是因为它们可以动态地改变状态。”事实上,基于两个原子之间共享电子的共价键,会根据条件在硫原子之间自由摆动。

穿过细胞膜

含硫化合物存在于自然界中,特别是在真核细胞的膜上以及病毒包膜、和毒素上。有研究表明,它们在硫醇介导的摄取机制中发挥了作用,这使得它们极其难以从外部进入细胞内部。这一关键步骤涉及硫醇和硫化物之间的动态结合。Matile教授继续说道,“所有接近细胞的东西都可以连接到这些动态硫键。它们使得底物通过融合或内吞,或通过直接转运穿过质膜进入细胞内。”几年前的研究已表明,HIV和白喉毒素使用了一种涉及硫醇的机制来进入细胞。

Matile教授说,“这种化学成分是众所周知的,但没有人相信它参与了细胞中的摄取。膜硫醇参与细胞摄取的情况通常是通过使用埃尔曼试剂(Ellman's reagent)来进行抑制测试的。不幸的是,这种测试并不总是可靠的,部分原因是由于相比于高反应性的硫醇和硫化物,埃尔曼试剂的反应性相对较低。”他解释说,科学界的这种怀疑可能是由于缺乏可用的抑制剂来进行测试。

寻找抑制剂

当Stefan Matile的实验室在2020年春季的瑞士第一次封锁期间致力于撰写有关该主题的书目评论时,他们开始寻找一种潜在的有可能抵抗SARS-CoV-2的抑制剂。Matile教授的同事们回顾了潜在的抑制剂,并对用荧光探针标记的含硫分子进行了体外细胞摄取试验,随后利用荧光显微镜评估它们在细胞内的存在。

这些研究人员鉴定出了比埃尔曼试剂效果高5000倍的分子。有了这些优秀的抑制剂,Stefan Matile实验室在日内瓦的一家初创公司Neurix的帮助下,投入到病毒测试中。他们改造了实验室中的慢病毒,使之安全无害地表达SARS-CoV-2病毒包膜蛋白。结果发现其中的一种抑制剂能有效阻止这种病毒在体外进入细胞。

Matile教授总结道,“这些结果还处于非常早期的阶段,如果说我们发现了针对冠状病毒的抗病毒药物,那完全是一种推测。与此同时,这项研究表明,硫醇介导的摄取可能是开发未来抗病毒药物的一个有趣的研究方向。”(生物谷 Bioon.com)